La diferenciación sexual en los parásitos de la malaria humana está regulada por la competencia entre el metabolismo de los fosfolípidos y la metilación de las histonas

Nature Microbiology (2023)Citar este artículo

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Para Plasmodium falciparum, el parásito de la malaria más extendido y virulento que infecta a los humanos, la persistencia depende de la replicación asexual continua en los glóbulos rojos, mientras que la transmisión a su mosquito vector requiere parásitos asexuales en etapa sanguínea para diferenciarse en gametocitos no replicantes. Esta decisión está controlada por la desrepresión estocástica de un locus silenciado por heterocromatina que codifica AP2-G, el factor de transcripción principal de la diferenciación sexual. Se demostró que la frecuencia de desrepresión de ap2-g responde a los precursores de fosfolípidos extracelulares, pero se desconocía el mecanismo que vincula estos metabolitos con la regulación epigenética de ap2-g. A través de una combinación de genética molecular, metabolómica y perfiles de cromatina, mostramos que esta respuesta está mediada por la competencia metabólica por el donante de metilo S-adenosilmetionina entre las histonas metiltransferasas y la fosfoetanolamina metiltransferasa, una enzima crítica en la ruta del parásito para la síntesis de fosfatidilcolina de novo. Cuando los precursores de fosfatidilcolina son escasos, el aumento del consumo de SAM para la síntesis de fosfatidilcolina de novo perjudica el mantenimiento de la metilación de las histonas responsables del silenciamiento de ap2-g, aumentando la frecuencia de desrepresión y diferenciación sexual. Esto proporciona un vínculo mecánico clave que explica cómo LysoPC y la disponibilidad de colina pueden alterar el estado de la cromatina del locus ap2-g que controla la diferenciación sexual.

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Agradecemos a J. Dvorin (Boston Childrens Hospital) por proporcionar el Compuesto 1, el núcleo de genómica de Weill Cornell Medicine para soporte técnico, y el Recurso informático de patógenos, vectores y huéspedes eucariotas (VEuPathDB) por proporcionar recursos bioinformáticos esenciales. Este trabajo fue apoyado por fondos de Weill Cornell Medicine (BFCK), NIH 1R01 AI141965 (BFCK), NIH 1R01 AI138499 (KWD), NIH 5F31AI136405-03 (CTH), NIH R25 AI140472 (KYR), la Fundação para a Ciência e Tecnologia (MMM, DRIVER-LISBOA-01-0145-FEDER-030751) y Fundación 'laCaixa' (MMM, bajo convenio HR17/52150010).

Departamento de Microbiología e Inmunología, Weill Cornell Medicine, Nueva York, NY, EE. UU.

Chantal T. Harris, Xinran Tong, Riward Campelo, Leen N. Vanheer, Kirk W. Deitsch, Kyu Y. Rhee y Björn FC Kafsack

Programa de Posgrado en Inmunología y Patogénesis Microbiana, Weill Cornell Medicine, Nueva York, NY, EE. UU.

Chantal Harris

Programa de posgrado aliado de BCMB, Weill Cornell Medicine, Nueva York, NY, EE. UU.

Xinran Tong

Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes, Facultad de Medicina Universidad de Lisboa, Lisboa, Portugal

Inês M. Marreiros, Vanessa A. Zuzarte-Luís & Maria M. Mota

Instituto Abel Salazar de Ciencias Biomédicas (ICBAS), Universidad de Oporto, Oporto, Portugal

Inés M. Marreiros

División de Enfermedades Infecciosas, Departamento de Medicina de Weill, Medicina de Weill Cornell, Nueva York, NY, EE. UU.

Navid Nahiyaan y Kyu Y. Rhee

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BFCK, KWD y MMM conceptualizaron el proyecto; BFCK, CTH y MMM desarrollaron la metodología; CTH, XT, RC, LNV, NN, VAZ-L. e IMM realizó las investigaciones; CTH, BFCK y XT desarrollaron software y realizaron análisis formales y selección de datos; CTH escribió el borrador original; BFCK, CTH y MMM revisaron y editaron el manuscrito; CTH y BFCK realizaron visualización; BFCK, KYR y MMM supervisaron el proyecto; BFCK administró el proyecto; BFCK, KWD y MMM obtuvieron financiación.

Correspondencia a Björn FC Kafsack.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Microbiology agradece a David Baker, Malcolm McConville y a los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

( a ) Estructuras moleculares de los metabolitos centrales en este estudio. Los grupos metilo que se transfieren se resaltan en rojo y los nombres de las enzimas involucradas en su interconversión se indican en cursiva. (b) Los parásitos se cultivaron en medios enriquecidos con concentraciones crecientes de LysoPC. Los gráficos de barras muestran la abundancia media de metabolitos intracelulares por mil parásitos ± sem (n = 5 muestras biológicamente independientes). Los números en cursiva son valores de p basados en pruebas ANOVA bilaterales.

Las barras indican el compromiso sexual medio (izquierda) y la abundancia de transcritos de ap2-g (derecha) en esquizontes en relación con las condiciones de abundante colina y metionina (+cho) cuando los parásitos estuvieron expuestos a diferentes medios de crecimiento durante el ciclo de compromiso. Las barras de error y los valores de p indican el error estándar de la media y la importancia de la diferencia de medias en relación con aquellos en condiciones de abundante colina y metionina (+cho), respectivamente. (n = 4–5 muestras biológicamente independientes).

Cuantificación LC-MS de metabolitos acusados. Los cultivos infectados y no infectados se cultivaron en presencia o ausencia de LysoPC 20 μM (a) o colina 420 μM (b, c) durante ~36 hpi durante el ciclo de compromiso. A continuación, se extrajeron los eritrocitos infectados (iRBC) y no infectados (uRBC), y la abundancia de metabolitos se cuantificó mediante LC-MS. (c) Se incluyen abundancias de cuatro metabolitos adicionales no relacionados con este estudio para ilustrar la reproducibilidad de la extracción y cuantificación de metabolitos por LC-MS. Los gráficos de barras muestran las abundancias medias de metabolitos intracelulares por mil células ± sem (n = 4 muestras biológicamente independientes). Los números en cursiva son valores p basados en pruebas t pareadas bilaterales.

( a ) Generación de parásitos de eliminación de PMT-glmS mediante integración ligada a la selección. (b) PCR de validación que demuestra el marcado del locus PMT endógeno.

La eliminación de metionina (rombo azul) o la suplementación con colina (círculos rojos) no tuvo ningún efecto observable sobre el crecimiento de NF54 en comparación con el crecimiento en medio de malaria estándar (cuadrados verdes). n = 1.

( a ) Generación de parásitos de eliminación de pfsams-glmS mediante integración ligada a la selección. (b) Validación por PCR que demuestra el marcado del locus pfsams endógeno.

( a ) El locus de pbsams endógeno en el fondo de la cepa ANKA de P. berghei se modificó mediante integración homóloga para agregar el dominio de desestabilización (DD) ecDHFR y la etiqueta del epítopo de hemaglutinina (HA) en el extremo 3 'de la secuencia de codificación de pbsams. La integración simultánea de un casete de expresión de hDHFR permite la selección de integrantes. ( b ) Validación por PCR del marcado exitoso en parásitos PbSAMS-DD-HA. ( c ) Eliminación exitosa de PbSAMS tras la eliminación de trimetoprima (TMP) del agua potable en ratones infectados con parásitos pbsams-DD. Se analizó la abundancia de PbSAMS-DD en los lisados de parásitos con anticuerpos contra la etiqueta del epítopo HA y PbBIP, que sirvió como control de carga y se usó para la normalización.

Datos fuente

Cobertura de H3K4me3 (azul) y H3K9me3 (rojo) en regiones representativas del cromosoma 6 que incluyen eucromatina y heterocromatina subtelomérica (a) o una isla de heterocromatina (b) en condiciones de SAM bajo (pista superior de cada color) y SAM alto (medio). pista de cada color) y la diferencia relativa de cobertura (tercera pista de cada color). Las regiones de heterocromatina están marcadas con una barra roja. La cobertura se normalizó como señal por millón de lecturas (SPRM) usando macs2 y representativa de n = 2 muestras biológicas independientes.

Los números en cursiva son los valores p basados en pruebas t bilaterales para la comparación +/- colina y ANOVA para la respuesta a la dosis de DZA (n = 4). Los números en cursiva son los valores p basados en pruebas t bilaterales para la comparación +/− de colina y ANOVA bilateral para la respuesta a la dosis de DZA (n = 4 muestras biológicamente independientes). Las barras muestran los valores medios relativos a la condición de referencia ± sem

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Harris, CT, Tong, X., Campelo, R. et al. La diferenciación sexual en los parásitos de la malaria humana está regulada por la competencia entre el metabolismo de los fosfolípidos y la metilación de las histonas. Nat Microbiol (2023). https://doi.org/10.1038/s41564-023-01396-w

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Recibido: 31 mayo 2022

Aceptado: 25 de abril de 2023

Publicado: 05 junio 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41564-023-01396-w

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